Žarnyno uždegiminės ligos: priežastys

Uždegiminės žarnyno ligos: priežastys (uždegiminė žarnyno liga: priežastys)

Žarnyno uždegiminės ligos (BCC), įskaitant opinį kolitą ir Krono ligą, yra lėtinių uždegiminių ligų, turinčių įtakos virškinimo trakto traktui, grupė. Nepaisant reikšmingos pažangos supratimo apie šias ligas, tikslios JK priežastys vis dar nėra paaiškinamos. Manoma, kad OZK vystymasis atsiranda dėl sudėtingos genetinių veiksnių, imuninės sistemos sutrikimų, aplinkos veiksnių ir žarnyno disbiozės sąveikos.

Genetinis polinkis

Genetika vaidina svarbų vaidmenį polinkį į UPC. Tyrimai parodė, kad pirmojo giminystės laipsnio giminaičių buvimas ISC žymiai padidina šių ligų išsivystymo riziką. Šis padidėjęs jautrumas BAC neapsiriboja vienu konkrečiu genomu, bet yra susijęs su daugybe genų, kurių kiekvienas šiek tiek prisideda prie bendros rizikos.

Genai, susiję su OKK:

Genų, susijusių su IPC, identifikavimas žymiai pažengė dėl didelių genomo asociacijų (GWAS) tyrimų. Šie tyrimai atskleidė šimtus genetinių variantų, susijusių su padidėjusia OKK vystymosi rizika. Kai kurie iš labiausiai ištirtų genų ir genetinių lokusų, susijusių su OKC, apima:

• NOD2 (nukleotidus jungiantis oligomerizacijos domenas, turintis baltymą 2): NOD2 genas vaidina svarbų vaidmenį atpažinant bakterijų peptidoglikanus, bakterijų ląstelių sienos komponentus. NOD2 geno galimybės yra ypač glaudžiai susijusios su Krono liga, ypač sergant žandikaulio tipu. NOD2 mutacijos gali sukelti receptorių funkcijos pažeidimą, o tai lemia netinkamą imuninį atsaką į žarnyno mikroflorą ir lėtinį uždegimą. Visų pirma, NOD2 mutacijos sumažina Panet ląstelių, specializuotų plonosios žarnos ląstelių gebėjimą, išskirti antimikrobinius peptidus, kurie prisideda prie disbiozės.

• ATG16L1 (su autofagija susijusi 16 tipo 1): ATG16L1 genas dalyvauja autofagijoje – procese, per kurį ląstelės pašalina pažeistus arba disfunkcinius komponentus. ATG16L1 galimybės yra susijusios tiek su Krono liga, tiek su opiniu kolitu. Autofagijos pažeidimas gali sukelti tarpląstelinių šiukšlių kaupimąsi ir uždegiminių kelių aktyvaciją, o tai prisideda prie BCC vystymosi. ATG16L1 vaidina pagrindinį vaidmenį formuojant autofagus, struktūras, atsakingas už ląstelių komponentų gaudymą ir pristatymą sunaikinimui.

• IL23R (interleukino 23 receptorius): IL23R genas koduoja interleukino-23 (IL-23) receptorių citokiną, kuris vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant imuninį atsaką. IL23R galimybės yra susijusios tiek su Krono liga, tiek su opiniu kolitu. IL-23 stimuliuoja Th17 ląstelių diferenciaciją ir aktyvaciją, T-Helperio pogrupį, kuris gamina IL-17, priešuždegiminį citokiną. IL23R pasirinkimo galimybės gali pažeisti kelio IL-23/IL-17 reguliavimą ir padidėjusį uždegimą žarnyne.

• IRGM (su imunitetas susijęs GTPazės M): IRGM genas dalyvauja autofagijoje ir tarpląstelinio transporto reguliavime. IRGM galimybės yra susijusios su Krono liga. IRGM reguliuoja autofagų brendimą ir jų susijungimą su lizosomomis, organeliais, atsakingais už ląstelių komponentų skilimą. IRGM sutrikusi funkcija gali sukelti sutrikusi autofagiją ir padidinti jautrumą tarpląstelinėms bakterijoms.

• MST1 (makrofagų stimuliavimas 1): MST1 genas koduoja tiroosinkinazę, kuri dalyvauja reguliuojant imunines ląsteles, įskaitant T ląsteles ir B ląsteles. MST1 galimybės yra susijusios su opiniu kolitu. MST1 vaidina vaidmenį palaikant toleranciją žarnyno mikroflorai. Funkcijos pažeidimas MST1 gali prarasti toleranciją ir aktyvuoti autoimuninį atsaką žarnyne.

Be šių genų, yra daugybė kitų genetinių variantų, kurie lemia OKK vystymosi riziką. Daugelis šių genų yra susiję su imuninės sistemos reguliavimu, palaikydami žarnyno barjerinę funkciją ir sąveiką su žarnyno mikroflora. Svarbu pažymėti, kad genetinių variantų, susijusių su IPC, buvimas nebūtinai reiškia, kad asmuo tikrai susirgs liga. Greičiau šios galimybės padidina jautrumą ligai, o OZK vystymuisi yra būtini papildomi veiksniai, tokie kaip aplinkos veiksniai ir imuninės sistemos pažeidimai.

Epigenetika ir OKK:

Epigenetiniai mechanizmai, tokie kaip DNR metilinimas, histono modifikavimas ir mikrordo reguliavimas, gali paveikti genų ekspresiją nekeisdami DNR sekos. Šias epigenetines modifikacijas gali pakeisti aplinkos veiksniai ir vaidinti vaidmenį kuriant OKK. Pavyzdžiui, buvo parodyta, kad pacientams, sergantiems OKK, genų, dalyvaujančių imuninio atsako pokyčiuose, metilinimas. Be to, MICRORD, MAŽOS NEMOKAMOS RNR, Reguliuojančios genų ekspresiją, taip pat gali būti įtrauktos į UPC patogenezę. Epigenetinių mechanizmų tyrimas gali padėti nustatyti naujus Juodosios jūros terapinius taikinius.

Imuninės sistemos pažeidimai

Imuninės sistemos pažeidimai vaidina pagrindinį vaidmenį JK patogenezėje. Manoma, kad genetiškai linkusiems asmenims normalus imuninis atsakas į žarnyno mikroflorą tampa nereguliuojamas, todėl atsiranda lėtinis uždegimas ir žarnyno audinių pažeidimas.

T ląstelių reguliavimas:

T-ląstelės, leukocitų tipas, vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant imuninį atsaką. Naudojant BAC, pastebimas disbalansas tarp skirtingų T ląstelių tipų, įskaitant:

• Th1-Kettki: TH1 ląstelės gamina priešuždegiminius citokinus, tokius kaip gama interferonas (IFN-γ), kurie prisideda prie ląstelių imuniteto. Vainiko ligoje pastebimas TH1 atsakymo padidėjimas, dėl kurio žarnyne atsiranda lėtinis uždegimas.

• Th2 ląstelės: Th2 ląstelės gamina citokinus, tokius kaip interleukinas-4 (IL-4), IL-5 ir IL-13, kurie prisideda prie humoralinio imuniteto. Dėl opinio kolito padidėja „Th2-Swer“, o tai taip pat prisideda prie uždegimo ir audinių pažeidimų.

• TH17-KETTLE: Th17 ląstelės gamina citokiną IL-17, kuris vaidina svarbų vaidmenį apsaugant nuo tarpląstelinių bakterijų ir grybelių. Tačiau per didelis Th17 ląstelių aktyvinimas gali prisidėti prie autoimuninių ligų, įskaitant OKK. IL-23, citokinas, kuris stimuliuoja Th17 ląstelių diferenciaciją ir aktyvaciją, vaidina svarbų vaidmenį UPC patogenezėje.

• Reguliavimo T ląstelės (Treg): „Treg“ ląstelės vaidina svarbų vaidmenį slopinant imuninį atsaką ir palaiko imuninę toleranciją. Naudojant BCC, pastebimas Trego ląstelių funkcijos pažeidimas, dėl kurio negalima slopinti uždegiminio atsako žarnyne.

Įgimto imuniteto funkcijos pažeidimas:

Įgimtas imunitetas yra pirmoji apsaugos nuo patogenų linija. Naudojant BAC, yra įvairių įgimto imuniteto komponentų funkcijų pažeidimai, įskaitant:

• Dendritinės ląstelės (DC): DC vaidina svarbų vaidmenį pateikiant antigenus į T ląsteles ir imuninio atsako inicijavimą. Naudojant BCC, padidėja poilsio centro aktyvacija, dėl kurios padidėja imuninis atsakas žarnyne.

• Makrofagai: Makrofagai yra fagocitai, kurie sugeria ir sunaikina patogenus. Naudojant BAC, makrofagų poliarizacija yra pro -uždegiminio fenotipo (M1), kuris prisideda prie uždegimo.

• Ląstelė „Panetta“: Paneta ląstelės yra libertino kriptose plonojoje žarnoje ir išsiskiria antimikrobiniais peptidais, tokiais kaip defensinai, kurie padeda išlaikyti žarnyno mikrofloros pusiausvyrą. Naudojant BAC, pažeidžiama Panet ląstelių funkcija ir sumažėja antimikrobinių peptidų gamyba, o tai lemia disbiozę. NOD2 geno mutacijos taip pat veikia PANET ląstelių funkciją.

• Natūralūs žudikai (NK ląstelės): NK ląstelės yra citotoksiniai limfocitai, kurie vaidina apsaugą nuo virusinių infekcijų ir vėžio ląstelių. Naudojant BAC, pastebimas NK ląstelių funkcijos pažeidimas, kuris gali prisidėti prie uždegimo.

Citokinų vaidmuo:

Citokinai yra signalo molekulės, kurios vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant imuninį atsaką. Naudojant BCC, pasireiškia disbalansas gaminant įvairius citokinus, įskaitant:

• TNF-α (tunmor nekrozės faktoriaus alfa): TNF-α yra priešuždegiminis citokinas, vaidinantis svarbų vaidmenį JK patogenezėje. TNF-α inhibitoriai yra plačiai naudojami ZKK gydymui.

• 1β (interleukino-1 beta): IL-1β yra priešuždegiminis citokinas, dalyvaujantis suaktyvinant uždegiminę kaskadą.

• 6 (interleukinas-6): IL-6 yra žaidėjų citokinas, kuris gali turėti ir priešuždegiminį, ir priešuždegiminį poveikį. TBT IL-6 skatina audinių uždegimą ir pažeidimą.

• 10 (interleukinas-10): IL-10 yra priešuždegiminis citokinas, vaidinantis svarbų vaidmenį slopinant imuninį atsaką. Naudojant BCC, pažeidžiama IL-10 gamyba ar funkcija, dėl kurios nesugebėjimas slopinti uždegimo.

Aplinkos veiksniai

Aplinkos veiksniai vaidina svarbų vaidmenį kuriant OKK genetiškai linkusiems asmenims. Nors specifiniai aplinkos veiksniai, sukeliantys ZAK, nebuvo iki galo išaiškinti, keli veiksniai buvo susiję su padidėjusia šių ligų išsivystymo rizika.

Rūkymas:

Rūkymas yra gerai nustatytas Krono ligos vystymosi rizikos veiksnys, tačiau jis turi apsauginį poveikį nuo opinio kolito. Mechanizmai, kuriais grindžiamas šis priešingas poveikis, nėra visiškai suprantami, tačiau tikriausiai susiję su nikotino ir kitų tabako dūmų komponentų įtaka imuninei sistemai ir žarnyno mikroflorai. Rūkymas gali pakeisti imuninį atsaką, padidindamas pro uždegimo citokinų gamybą Krono ligos metu ir slopindamas prouždegiminių citokinų, sergančių opiniu kolitu, gamybą. Be to, rūkymas gali paveikti žarnyno barjerinę funkciją ir mikrofloros sudėtį.

Dieta:

Dieta vaidina svarbų vaidmenį formuojant kompoziciją ir žarnyno mikrofloros funkciją, o tai savo ruožtu gali paveikti imuninį atsaką ir uždegimą žarnyne. Kai kurie mitybos veiksniai buvo susiję su padidėjusia OKK vystymosi rizika, įskaitant:

• Didelis perdirbtų maisto produktų vartojimas: Perdirbtus maisto produktus dažnai yra daug cukraus, riebalų ir maisto priedų, kurie gali prisidėti prie uždegimo ir disbiozės.

• Didelis raudonos mėsos vartojimas: Didelis raudonos mėsos vartojimas buvo susijęs su padidėjusia OKK išsivystymo rizika, galbūt dėl ​​Hemo ir kitų junginių, kurie gali prisidėti prie uždegimo.

• Mažas skaidulų vartojimas: Pluoštas yra svarbus žarnyno bakterijų mitybos šaltinis, o mažas skaidulų vartojimas gali sukelti disbiozę ir padidėjusį jautrumą uždegimui.

• Vitamino D trūkumas: Vitaminas D vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant imuninį atsaką, o vitamino D trūkumas buvo susijęs su padidėjusia OPC vystymosi rizika.

Infekcijos:

Kai kurios infekcijos buvo susijusios su padidėjusia OBK vystymosi rizika, galbūt dėl ​​to, kad jos sukelia imuninį atsaką, o tai gali prisidėti prie lėtinio uždegimo žarnyne. Kai kurios iš labiausiai ištirtų infekcijų, susijusių su OKC, apima:

• Mycobacterium avium porūšis Paratuberculosis (MAP): MAP yra bakterija, sukelianti Jono ligą atrajotojų, ir buvo prielaidų, kad žemėlapis gali vaidinti vaidmenį vystytis Krono ligai. Tačiau įrodymai, patvirtinantys šį ryšį, išlieka prieštaringi.

• Clostridium difficile: C. Difficile yra bakterinė, galinti sukelti kolitą, ypač žmonėms, kurie vartoja antibiotikus. C. Difficile infekcija gali pabloginti OKK sergančių pacientų uždegimą.

• Norovirusas: Norovirusas yra virusas, sukeliantis gastroenteritą. Noroviruso infekcija gali sukelti uždegimą žarnyne ir gali pabloginti BCC simptomus.

Naudojant antibiotikus:

Antibiotikų vartojimas gali turėti didelę įtaką žarnyno mikrofloros sudėčiai ir funkcijai, o tai gali prisidėti prie BCC vystymosi. Antibiotikai gali sunaikinti naudingas bakterijas žarnyne, leisdami patogeninėms bakterijoms padauginti ir sukelti uždegimą. Antibiotikų vartojimas ankstyvame amžiuje buvo susijęs su padidėjusia OZK vystymosi rizika vėlesniame amžiuje.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU):

NVNU, tokie kaip ibuprofenas ir Netroksenas, gali pakenkti žarnyno gleivinei ir padidinti avarinių paūmėjimų riziką. NVNU slopina fermento ciklooksigenazę (COO), kuri vaidina svarbų vaidmenį gaminant prostaglandinus, kurie apsaugo žarnyno gleivinę. COO slopinimas gali sumažinti prostaglandinų gamybą ir padidėjusį jautrumą žarnyno pažeidimui.

Psichologinis stresas:

Psichologinis stresas gali paveikti imuninę sistemą ir žarnyno funkciją, kuri gali prisidėti prie JK paūmėjimų vystymosi. Stresas gali pakeisti žarnyno mikrofloros sudėtį ir funkcijas, taip pat padidinti žarnyno pralaidumą, leisdamas bakterijoms ir kitoms medžiagoms prasiskverbti į kraują ir sukelti uždegimą.

Geografinė vieta:

OKK yra labiau paplitęs išsivysčiusiose šalyse, ypač Šiaurės Amerikoje ir Europoje. Tai gali būti dėl dietos, higienos ir kitų aplinkos veiksnių skirtumų.

Žarnyno disbiozė

Žarnyno disbiozė, žarnyne gyvenančių mikroorganizmų pusiausvyros pažeidimas vis labiau pripažįstamas kaip svarbus OKK vystymosi veiksnys. Žarnyno mikroflora vaidina svarbų vaidmenį palaikant žarnyno sveikatą, įskaitant:

• Pagalba virškinant maistą: Žarnyno bakterijos padeda suvirškinti netoleruotinus angliavandenius ir kitas maistines medžiagas.

• Vitamino sintezė: Žarnyno bakterijos sintezuoja vitaminus, tokius kaip vitaminas K ir kai kurie B grupės vitaminai

• Patogeninė apsauga: Žarnyno bakterijos konkuruoja su patogeninėmis bakterijomis dėl maistinių medžiagų ir erdvės, taip pat gamina antimikrobinius dalykus, kurie padeda slopinti patogenų augimą.

• Imuninio atsako reguliavimas: Žarnyno bakterijos sąveikauja su imunine sistema ir padeda reguliuoti imuninį atsaką žarnyne.

Naudojant BAC, pažeidžiama žarnyno mikrofloros kompozicijos ir funkcijos, kuriai būdinga:

• Mikrofloros įvairovės sumažėjimas: Pacientams, sergantiems OZK, dažnai sumažėja bakterijų įvairovė žarnyne.

• Mažinant naudingų bakterijų skaičių: Pacientams, sergantiems OZK, dažnai sumažėja naudingų bakterijų, tokių kaip genties bakterijos, kiekis Firmicutes Ir Bifidobacterium.

• Padidinti patogeninių bakterijų skaičių: Pacientams, sergantiems OZK, dažnai padidėja patogeninių bakterijų, tokių kaip Jie eksponavo vėsąAr Salmonella Ir Clostridium difficile.

• Mikrofloros metabolinio aktyvumo pokytis: Pacientams, sergantiems IPC, keičiasi žarnyno mikrofloros metabolinis aktyvumas, dėl kurio gali pažeisti trumpų -chain riebalų rūgščių (KCHK) ir kitų svarbių metabolitų gamybą. KCZHK, pavyzdžiui, butiratas, acetatas ir propionatas, turi priešuždegiminį poveikį ir yra pagrindinis storosios žarnos gleivinės ląstelių energijos šaltinis.

Disbakteriozė gali prisidėti prie BCC vystymosi įvairiais mechanizmais, įskaitant:

• Žarnyno barjero funkcijos pažeidimas: Disbakteriozė gali pažeisti žarnyno barjerinę funkciją, leidžiančią bakterijoms ir kitoms medžiagoms prasiskverbti į kraują ir sukelti uždegimą.

• Imuninio atsako suaktyvinimas: Disbakteriozė gali suaktyvinti imuninį atsaką žarnyne ir sukelti lėtinį uždegimą.

• Keičiantis mikrofloros metaboliniam aktyvumui: Disbakteriozė gali pakeisti žarnyno mikrofloros metabolinį aktyvumą, o tai gali sukelti kchko gamybos ir kitų svarbių metabolitų, turinčių priešuždegiminį poveikį, gamybą.

Bakterijų vaidmuo:

Skirtingos bakterijų rūšys buvo susijusios su BCC vystymuisi. Kai kurios iš labiausiai ištirtų bakterijų, susijusių su OKC, apima:

• Faecalibacterium prausnitzii: F. prausnitzii yra viena iš labiausiai paplitusių bakterijų rūšių sveikų žmonių žarnyne ir pasižymi priešuždegiminėmis savybėmis. Pacientams, sergantiems OZK, dažnai sumažėja F. prausnitzii kiekis žarnyne.

• „Escadicchi“ spalvos: E. coli yra bakterijų rūšis, kurios paprastai būna sveikų žmonių žarnyne, tačiau kai kurios E. coli padermės gali būti patogeniškos ir sukelti uždegimą. Pacientams, sergantiems OZK, dažnai padidėja E. coli patogeninių padermių skaičius žarnyne.

• Clostridium difficile: C. Difficile yra bakterinė, galinti sukelti kolitą, ypač žmonėms, kurie vartoja antibiotikus. C. Difficile infekcija gali pabloginti OKK sergančių pacientų uždegimą.

• Ruminococcus senelis; R. Gnavus yra bakterijų rūšis, galinti prisidėti prie uždegimo žarnyne. Pacientams, sergantiems BCC, dažnai padidėja R. gnavus kiekis žarnyne.

Veiksnių sąveika

Svarbu pabrėžti, kad OKK vystymasis yra sudėtingos genetinių veiksnių, imuninės sistemos sutrikimų, aplinkos veiksnių ir žarnyno disbiozės sąveikos rezultatas. Genetinis polinkis padidina jautrumą ISC vystymuisi, o aplinkos veiksniai, tokie kaip dieta, rūkymas, infekcija ir antibiotikų vartojimas, gali prisidėti prie ligos vystymosi genetiškai linkusiems asmenims. Imuninės sistemos ir žarnyno disbiozės pažeidimai vaidina pagrindinį vaidmenį palaikant lėtinį uždegimą žarnyne.

Suprasti sudėtingą šių veiksnių sąveiką yra labai svarbu kuriant veiksmingus OKK prevencijos ir gydymo strategijas. Tolesni tyrimai yra būtini nustatant specifinius aplinkos veiksnius, kurie prisideda prie TBT vystymosi, taip pat kuriant žarnyno mikrofloros pusiausvyros atkūrimo metodus ir reguliuojant Imuninį atsaką pacientams, sergantiems UPC.